Γενετικός έλεγχος στο Σακχαρώδη Διαβήτη

Γενετικός έλεγχος στο Σακχαρώδη Διαβήτη

Γράφει ο Γεράσιμος Καρούσος , Διευθυντής Παθολογικής Κλινικής και  Κέντρου Διαβήτη, Ιατρικό Ψυχικού

Με την εξέλιξη της γενετικής επιστήμης και την ανάλυση του ανθρώπινου γονιδιώματος με σύγχρονες τεχνικές (wide genome scans) ,βρέθηκαν πολλαπλοί γενετικοί τόποι στο ανθρώπινο γονιδίωμα, που ενέχονται στο Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 1 και 2 . Τα νέα αυτά δεδομένα ανέτρεψαν την πεποίθηση πολλών ιατρών περί μη κληρονομικότητας της πάθησης και άλλαξαν και την προσέγγιση μας σε διαβητικούς, που με τα παλαιά δεδομένα είχαν «βαφτιστεί» τύπου 1 ή 2, ενώ στην πραγματικότητα είχαν κάποια μορφή κληρονομικού διαβήτη (1).

Στις μέρες μας, λοιπόν, ο μονογονιδιακός διαβήτης MODY (maturity onset diabetes of the young) αναγνωρίζεται ως η πιο συχνή μορφή γονιδιακού διαβήτη, που κληρονομείται με αυτοσωμικό επικρατή τρόπο και μάλιστα εκτιμάται ότι συνιστά ένα 2-5% όλων των διαβητικών (2). Ως τώρα, έχουν ανακαλυφθεί 11 διαφορετικά γονίδια, που μπορούν να προκαλέσουν έναν από τους 11 διαφορετικούς τύπους MODY (3). Υπάρχουν, λοιπόν, διαθέσιμα γενετικά τεστ, που ανιχνεύουν μεταλλάξεις στο γονίδιο της γλυκοκινάσης, στο γονίδιο του  ηπατοκυτταρικού πυρηνικού παράγοντα 1Α και 4Α (4). Τα κριτήρια για τα προαναφερθέντα γενετικά τεστ έχουν να κάνουν με την κλινική εικόνα του διαβητικού και πιο συγκεκριμένα αν εμφανίστηκε ο Διαβήτης στην παιδική ή εφηβική ηλικία, αν ο διαβητικός δεν είναι παχύσαρκος, αν ο έλεγχος για αντισώματα στο διαβήτη αποβεί αρνητικός ( έλεγχος για 5 αυτοαντισώματα), αν υπάρχει ένδειξη ότι τα β κύτταρα του ασθενούς παράγουν ινσουλίνη (ειδικά λειτουργικά τεστ για το πάγκρεας) και, τέλος, αν προκύπτει μία ισχυρή κληρονομικότητα σε Διαβήτη, σε βάθος 2-3 γενεών (5).

Τα γενετικά τεστ είναι ιδιαίτερα πολύτιμα στη διάγνωση του παροδικού νεογνικού σακχαρώδους διαβήτη ( transient neonatal diabetes mellitus), μία μορφή διαβήτη, που διαγιγνώσκεται νωρίς στη ζωή του νεογνού (μέχρι 3 μηνών) , απαιτεί θεραπεία με ινσουλίνη για 12 εβδομάδες το μέγιστο και στη συνέχεια υποχωρεί, χωρίς καμία αγωγή. Η διάγνωση γίνεται με την ανίχνευση ανωμαλιών σε δύο γονίδια, στο χρωμόσωμα 6q (γονίδια ZAC και HYMAI)(6).

Στην αντίπερα όχθη, υπάρχει και ο μόνιμος νεογνικός σακχαρώδης διαβήτης (permanent neonatal diabetes mellitus), που θα χρειαστεί ινσουλινοθεραπεία εφόρου ζωής και αυτή η μορφή διαβήτη πιστοποιείται με την ανίχνευση μεταλλάξεων στο γονίδιο KCNJ11 (7).

Ο γενετικός έλεγχος μας βοηθάει, επίσης, στο να διαγνώσουμε σύνδρομα, τα οποία είναι εξαιρετικά σπάνια και εξαιρετικά δύσκολα στο να διαγνωσθούν με την κλινική εξέταση, όπως είναι το σύνδρομο Wollkot Rallison , όπου εμφανίζεται διαβήτης στη νεογνική ηλικία, με συνδυασμό με οξεία ηπατική ανεπάρκεια και πολλές φορές επιφυσιακή δυσπλασία. Η διάγνωση γίνεται με ανίχνευση μετάλλαξης στο γονίδιο EIF2AK3 (8).

Ένα άλλο σπάνιο σύνδρομο, το σύνδρομο Wolfram, εμφανίζεται με ινσουλινοεξαρτώμενο διαβήτη στην παιδική ηλικία με σταδιακή απώλεια όρασης και ακοής, πριν την ηλικία των 16 ετών. Στο 90% των περιπτώσεων αυτών, υπάρχει μετάλλαξη στο γονίδιο WFS1 και χρειάζεται εξ αρχής ινσουλίνη(10).

Το σύνδρομο MIDD (μητρικά κληρονομούμενος διαβήτης και κώφωση) οφείλεται σε μία βλάβη στο μιτοχονδριακό DNA εξαιτίας μίας μετάλλαξης στη θέση 3243 του tRNA, που είναι υπεύθυνη για κώφωση και διαβήτη. Οι ασθενείς αυτοί εμφανίζουν χαμηλό ανάστημα, απώλεια ακοής και διαβήτη στην ηλικία 30-40 ετών και θα χρειαστούν άμεσα ινσουλινοθεραπεία(11) .

Πέρα από τους προαναφερθέντες μονογονιδιακούς τύπους Διαβήτη, με την ανάλυση του ανθρώπινου DNA, ανιχνεύθηκαν περιοχές, που συσχετίζονται τόσο με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης διαβήτη τύπου 1 και τύπου 2 (12,13) όσο και με περιοχές, που επηρεάζουν την έκκριση ινσουλίνης (14).  Λόγω των ανακαλύψεων αυτών , μία νέα ενδιαφέρουσα προσέγγιση διαμορφώνεται σταδιακά στη διάγνωση του σακχαρώδη διαβήτη. Ειδικά στις μέρες μας, που η νεανική παχυσαρκία αυξάνεται ραγδαία, με αποτέλεσμα η κλινική εικόνα του ασθενούς να είναι «μπερδεμένη» , συγκεκριμένα γενετικά τεστ μπορούν να μας υποδείξουν αν ο ασθενής μας χρειάζεται ινσουλίνη ή άλλη θεραπεία(15,16). Ο υπολογισμός, λοιπόν, ενός δείκτη γενετικού κινδύνου ( Genetic Risk Score), σε συνδυασμό με τον έλεγχο των αυτοαντισωμάτων του ασθενούς και σε συνδυασμό με την κλινική του εικόνα , εμφανίζεται ως ο μόνος πλήρης και έγκυρος τρόπος διάγνωσης διαβήτη στην εποχή της ιατρικής υψηλής εγκυρότητας (precision medicine).

Στο θεραπευτικό σκέλος του Σακχαρώδη Διαβήτη, τα γενετικά δεδομένα αλλάζουν το φάσμα της θεραπευτικής παρέμβασης. Δεκάδες φάρμακα εξελίσσονται, που αφορούν τρόπους παρεμβολής στη ρύθμιση του μεταβολισμού της γλυκόζης στον οργανισμό και των συναφών ορμονών. Ένας νέος θεραπευτικός στόχος εμφανίζεται σταδιακά, τα γονίδια που συμμετέχουν στο διαβήτη και, πλέον, οι γονιδιακές θεραπείες, που εξελίσσονται σε  διάφορα νοσήματα (πχ  ν. Πάρκινσον), θα στοχεύσουν και στη θεραπεία ή και πρόληψη του Σακχαρώδη Διαβήτη .

Αναφορές

  1. Diagnostic heterogeneity of diabetes in lean young adults: classification based on immunological and genetic parameters Dussoix P, Vaxillaire M, Iynedjian PB, Tiercy JM, Ruiz J, Spinas GA, Berger W, Zahnd G, Froguel P, Philippe J Diabetes. 1997;46(4):622.
  2. Maturity onset diabetes of the young--review. Gat-Yablonski G, Shalitin S, Phillip M Pediatr Endocrinol Rev. 2006;3 Suppl 3:514. 
  3. Diabetes Metab Syndr Obes. 2012; 5: 101–108. Clinical features and treatment of maturity onset diabetes of the young (MODY) Daphne SL Gardner1 and E Shyong Tai 
  4. Diabetologia. 2001 Jun;44(6):775-8. Routine mutation screening of HNF-1alpha and GCK genes in MODY diagnosis: how effective are the techniques of DHPLC and direct sequencing used in combination? Boutin P1, Vasseur F, Samson C, Wahl C, Froguel P
  5.  Diabetes Care. 2011 Aug;34(8):1878-84. MODY: history, genetics, pathophysiology, and clinical decision making. Fajans SS1, Bell GI
  6. Temple IK, Gardner RJ, MacKay DJG, Barber JCK, Robinson DO, Shield JPH. Transient neonatal diabetes mellitus: widening our understanding of the aetiopathogenesis of diabetes. Diabetes2000;49:1359–66
  7. Rev Endocr Metab Disord. 2010 Sep;11(3):193-8. doi: 10.1007/s11154-010-9149-x. Permanent neonatal diabetes due to activating mutations in ABCC8 and KCNJ11. Edghill EL1, Flanagan SE, Ellard S
  8. Orphanet J Rare Dis. 2010 Nov 4;5:29. doi: 10.1186/1750-1172-5-29.Wolcott-Rallison syndrome. Julier C1, Nicolino M
  9. A gene encoding a transmembrane protein is mutated in patients with diabetes mellitus and optic atrophy (Wolfram syndrome). Inoue H, Tanizawa Y, Wasson J, Behn P, Kalidas K, Bernal-Mizrachi E, Mueckler M, Marshall H, Donis-Keller H, Crock P, Rogers D, Mikuni M, Kumashiro H, Higashi K, Sobue G, Oka Y, Permutt MA Nat Genet. 1998;20(2):143
  10. Lagarde WH, Underwood LE, Moats-Staats BM, Calikoglu AS. Novel mutation in the SLC19A2 gene in an African-American female with thiamine-responsive megaloblastic anemia syndrome. Am J Med Genet A. 2004;125A:299–305
  11. A subtype of diabetes mellitus associated with a mutation of mitochondrial DNA. Kadowaki T, Kadowaki H, Mori Y, Tobe K, Sakuta R, Suzuki Y, Tanabe Y, Sakura H, Awata T, Goto Y N Engl J Med. 1994;330(14):962
  12. Meta-analysis of genome-wide association study data identifies additional type 1 diabetes risk loci. Cooper JD, Smyth DJ, Smiles AM, Plagnol V, Walker NM, Allen JE, Downes K, Barrett JC, Healy BC, Mychaleckyj JC, Warram JH, Todd JA Nat Genet. 2008;40(12):1399
  13. Curr Diab Rep. 2009 Apr;9(2):164-71. Genome-wide association studies in type 2 diabetes. McCarthy MI1, Zeggini E
  14. Science. 2010 Jan 8;327(5962):217-20 Overexpression of alpha2A-adrenergic receptors contributes to type 2 diabetes. Rosengren AH1, Jokubka R, Tojjar D, Granhall C, Hansson O, Li DQ, Nagaraj V, Reinbothe TM, Tuncel J, Eliasson L, Groop L, Rorsman P, Salehi A, Lyssenko V, Luthman H, Renström E
  15. Diabetes Care. 2016 Mar;39(3):337-44. doi: 10.2337/dc15-1111. Epub 2015 Nov 17. A Type 1 Diabetes Genetic Risk Score Can Aid Discrimination Between Type 1 and Type 2 Diabetes in Young Adults. Oram RA1, Patel K2, Hill A3, Shields B4, McDonald TJ5, Jones A2, Hattersley AT6, Weedon MN7
  16. Diabetes Care. 2013 Aug; 36(Suppl 2): S120–S126. Genetic Screening for the Risk of Type 2 Diabetes Worthless or valuable? Valeriya Lyssenko, MD, PHD1,2 and Markku Laakso, MD, PHD